Αποκωδικοποιήθηκε η 3D αρχιτεκτονική δομή της πρωτεάσης του κορονοϊού

Γράφει ο Κωνσταντίνος Τριανταφυλλίδης Ομότιμος Καθηγητής Γενετικής

Εντοπίστηκαν ελπιδοφόρα φάρμακα για την καταπολέμηση του ιού. Συμπερασματικά, 3 φάρμακα, η ρεμδεσιβίρη (που αξιολογείται και στην Ελλάδα), η EIDD-1931 και το Ebselen έδωσαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε κλινικές δοκιμές. Η μόλυνση με κάποιον κορωνοϊό αρχίζει όταν πρωτεΐνη των ακτίνων του ιού προσδένεται στον υποδοχέα των κυττάρων μας.

Μετά την πρόσδεση, ένα ένζυμο, μια πρωτεάση, των κυττάρων μας διασπά και ενεργοποιεί την προσδεμένη στον υποδοχέα πρωτεΐνη της ακτίνας. Ο ιός εισέρχεται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Το γονιδίωμα (RNA) του ιού προσκολλάται σε ριβόσωμα του κυττάρου/ανθρώπου για μετάφραση (πολλαπλασιασμό). Γίνεται βιοσύνθεση μιας μακράς πολυπρωτεΐνης.

Η πολυπρωτεΐνη έχει τη δική της βασική πρωτεάση (Mpro), η οποία διασπά την πολυπρωτεΐνη σε πολλαπλές μικρότερες πρωτεΐνες. Ένας αριθμός αυτών των πρωτεϊνών συνενώνονται για να σχηματίσουν ένα πολυπρωτεϊνικό σύμπλοκο, την RNA-εξαρτώμενη πολυμεράση RNA.

Αυτή συμμετέχει αμέσως στην αναπαραγωγή, δηλ. τον πολλαπλασιασμό, του RNA του ιού από έναν κλώνο RNA. Η πρωτεάση του κορωνοϊού είναι ένζυμο και διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στον ιικό πολλαπλασιασμό και τη μεταγραφή του, οπότε αποτελεί ελκυστικό στόχο χρήσης φαρμάκων για την καταπολέμηση του ιού.

Μια ομάδα Κινέζων επιστημόνων στο Ινστιτούτο Ανοσοχημείας της Σαγκάης αποκωδικοποίησε την τρισδιάστατη κρυσταλλική δομή της κύριας πρωτεάσης του ιού. Στη συνέχεια, οι ερευνητές διερεύνησαν την πιθανή θεραπευτική ικανότητα 10.000!!! χημικών ενώσεων συμπεριλαμβανομένων εγκεκριμένων φαρμάκων, υποψήφιων φαρμάκων σε κλινικές δοκιμές και άλλων φαρμακολογικώς δραστικών ενώσεων ως αναστολέων της πρωτεάσης. Διαπίστωσαν ότι 6 από αυτές τις χημικές ενώσεις αναστέλλουν τη λειτουργία της πρωτεάσης.

Το φάρμακο Ebselen επέδειξε επίσης ελπιδοφόρα αντιϊική δραστικότητα σε πειράματα σε κυτταρικές καλλιέργειες. Τα αποτελέσματα αυτά αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα αυτής της στρατηγικής εύρεσης φαρμάκου, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην ταχεία ανακάλυψη φαρμάκων που οδηγούν με κλινικές δυνατότητες ως απάντηση σε νέες μολυσματικές ασθένειες για τις οποίες δεν υπάρχουν ειδικά φάρμακα ή εμβόλια.

Συμπερασματικά, μέχρι σήμερα από τις 100 περίπου δοκιμές φαρμάκων που γίνονται παγκόσμια, στην Τρίτη (ΙΙΙ) φάση αξιολόγησης (ανθρώπους) βρίσκονται μόνο δύο φάρμακα, η ρεμδεσιβίρη (που αξιολογείται και στην Ελλάδα) και η EIDD-1931.

Το φάρμακο Ebselen έδωσε επίσης ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε κυτταροκαλλιέργειες. Παράλληλα, οι αρμόδιες Ευρωπαϊκές ρυθμιστικές αρχές επιτρέπουν τη χρήση της χλωροκίνης μόνο σε κλινικές δοκιμές για την ιογενή πνευμονία (αξιολογείται και στην Ελλάδα).

*Βιβλιογραφία. Jin Z. et al. Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature (δημοσιεύτηκε on line 9/4/2020).  https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y (2019).

Ο Κωνσταντίνος Τριανταφυλλίδης Ομότιμος Καθηγητής Γενετικής και Γενετικής του ανθρώπου Τμήμα Βιολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο